Pure Adrenalin Pure Fun

1427190162
Vi trillade över en fascinerande studie häromdagen:

Att Adrenalin vid hjärtstopp ökar sannolikheten för ”Return Of Spontaneous Circulation (ROSC)” är välkänt. Huruvida det även resulterar i att fler patienter lämnar sjukhuset via huvudentrén istället för bårhuset är dock inte lika självklart. Franska Dumas och kollegor bestämde sig, förmodligen efter några glas rödvin, för att studera detta. Studien är en retrospektiv registerstudie med alla de brister som kommer med detta men slutsatsen är fascinerande:

”Pre-hospital use of epinephrine was consistently associated with a lower chance of survival, an association that showed a dose effect and persisted despite post-resuscitation interventions”[1]

Hur kan det vara att det läkemedel som är högst prioriterat vid hjärtstopp i själva verket leder till minskad överlevnad?

Vi tar det från början.

 

1427191989
Adrenalin syntetiseras i binjurarna genom att ett enzym med det lite krångliga namnet Phenylethanolamine N-methyltransferase och som katalyserar methylering av noradrenalin till adrenalin. Enzymet som vi kan kalla PNMT aktiveras av en rad olika stimuli men i första hand av glukokortikoider. Adrenalin är en oselektiv katekolamin med starka α- och β-stimulerande effekter. Den i sammanhanget önskvärda α-stimulerande effekten leder till perifer vasokonstriktion med ökat diastoliskt och systoliskt blodtryck som följd. Vid hjärtstopp leder detta till ökat blodtryck i aorta vilket leder till ökat blodflöde i coronarkärlen i och med att coronarkärlen perfunderas i diastole. Den mindre önskvärda β -stimulerande effekten leder till ökad hjärtfrekvens och kontraktionskraft men ökad syrgaskonsumtion i myokardiet och ökad risk för myokardischemi.

Flertalet studier har mycket riktigt visat att adrenalin är kopplat till till kardiomyopati, post -arrest myokarddysfunktion, gastointestinal ischemi, lungödem, ARDS, akut njursvikt och laktacidos. Troligen har det även proarytmiska effekter.[2]

Doseringen av adrenalin vid hjärtstopp härstammar från djurstudier och fallrapporter på 60- och 70-talet där det observerades att intrakardiell administration av adrenalin var effektivt vid hjärtstopp. I början på 90-talet genomfördes ett antal försök att bestämma den optimala dosen, höga doser (upp till 15mg!) gavs med varierande resultat dock i samtliga fall utan effekt på överlevnad. American heart association listar totalt 8 studier med fler än 9000 patienter där man inte kunde se någon skillnad i överlevnad med hög jämfört med låg dos adrenalin. [3]

Det tveeggade svärdet!

Nu är det inte bara våra franska vänner som noterat en minskad överlevnad och ett dos-effekt-samband med adrenalin.

Redan 1994 noterade Rivers (!) et al på ett elegant sätt att adrenalin genom hemodynamiska effekter påverkar syrgastransport och syrgasextraktion i perifer vävnad.[4] Måhända ökar möjligheten till ROSC, resonerade man, men till priset av att det riskerar att öka både morbiditet och mortalitet. Man kunde även visa att dessa effekter uppvisar ett dos-respons samband. Och nej, den ackumulerade dosen adrenalin berodde inte på att patienterna befann sig i längre tid utan bärande cirkulation. Liknande resultat sågs i en annan studie där 4 mg jämfört med 1 mg adrenalin var associerat med försämrad neurologisk outcome även efter stratifiering för duration av hjärtstopp och confounders.[5] Att adrenalin har negativa effekter på cerebral microcirkulation är även visat i 2 ytterligare studier.[6],[7]

Äran och hjältarnas land träder in på banan!

Mikael Holmberg och kollegor bestämde sig, förmodligen efter en snaps eller två, att genomföra en registerstudie där man gick igenom samtliga hjärtstopp mellan 1990-1995. 60% av Sveriges ambulanser deltog. Av 14000 inkluderade hjärtstopp påbörjades HLR på knappt 11000. 42,4% av patienterna erhöll Adrenalin och 47,5% intuberades. Den något nedslående slutsatsen blev att både adrenalin och intubering var oberoende riskfaktorer för död.[8] Detta ligger i linje med en mer modern studie som visade att patienter som erhöll basal HLR hade högre överlevnad än de som erhöll avancerad HLR. [9]

Normännen kan mer än att borra olja och åka skidor

Så att adrenalin minskar mortalitet vid hjärtstopp är som vi sett långt ifrån självklart. Några norska, förmodligen skidåkande, kollegor genomförde 2011 en fascinerande studie.[10] Patienter med hjärtstopp utanför sjukhus med misstänkt kardiell orsak randomiserades till att antingen erhålla perifer venkateter (pvk) eller inte. Patienter som erhöll pvk fick sedvanlig behandling med adrenalin och Cordarone (och emellanåt även Atropin). Exklusionskriterier var hjärtstopp bevittnat av ambulanspersonal, hjärtstopp med misstänkt hypoxisk genes eller att resuscitering initierats av för studien externa personer. Studien var power-beräknad för att detektera en förmodad skillnad i mortalitet med 14% i pvk-gruppen jämfört med 7%  hos de som ej gavs pvk. Hypotesen var alltså att enbart sätta en pvk har ogynsamma effekter, dels genom eventuellt negativa effekter av läkemedlen själva, men även genom att det avleder fokus från kompressioner och defibrillering.

1427192913

 

Notera att pvk-gruppen i andelen med asystoli/PEA har markant större andel ROSC (29 versus 11%) utan att detta genererar någon minskad mortalitet. Trots 274 patienter överlevde endast 2 sjukhusvården. I övrigt inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna, även om det ska sägas att tendensen generellt låg mot viss effekt för pvk-gruppen. (Studien har fått en del kritik för metodologiska brister som det går att läsa om här.[12])

Solen lyser starkare down under!  

Så hur kommer man vidare i detta uppenbarligen ganska snåriga fält? Drömmen vore ju att designa en studie där man dubbelblint randomiserade patienter till adrenalin alternativt placebo prehospitalt. Detta var exakt vad australiensiska Ian Jacobs och kollegor, förmodligen efter några Fosters, bestämde sig för att göra.[11] (Man kan ju tycka att detta borde vara något slags grundkrav innan man introducerar ett läkemedel, men men …)

601 patienter randomiserades till antingen placebo eller 1 mg adrenalin. 90% av hjärstoppen var förmodad kardiell etiologi och 50% erhöll HLR av person i omgivningen.

Hur gick det då?

1427191670

 

Vad som är synd (oavsett vem man hejar på i sammanhanget) är att stackars Jacobs och kollegor av något oklara skäl tvingades avbryta sin studie i förtid. Av planerade 5000 patienter blev det inte mycket mer än 500. Men tendensen är liknande de skidåkande normännens – en tendens mot effekt som dock trots relativt stora kohorter inte är signifikant. Notera den låga överlevnaden jämfört med den norska studien.

Så vad ska man tro?

En aktuell review-artikel har gått igenom 9 studier av (minst sagt) varierande kvalitet.[12]
Slutsatsen är ett under av klarsynthet:

“There is currently insufficient evidence to support or reject its administration during resuscitation.”

Så vad ska man göra nästa gång man står där med Adrenalinsprutan i sin hand? Själv skulle jag hälla ut den i vasken. Om jag vågade.

(Eller kanske pröva hemodynamiskt styrd dosering av adrenalin som du kan läsa om här [13] och här [14] eller lyssna på en podcast om här [15])

—-

För en betydligt mer stringent och extensiv genomgång av ämnet rekommenderas Smart EM:s enastående podcast:

http://www.smartem.org/podcasts/smart-cardiac-arrest-pharmacotherapy

Referenser:


[1] Dumas F, Bougouin W, Geri G, et al. Is Epinephrine During Cardiac Arrest Associated With Worse Outcomes in Resuscitated Patients?. J Am Coll Cardiol. 2014;64(22):2360-2367. 
[2] Reardon PM, Magee K. Epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest: A critical review. World Journal of Emergency Medicine. 2013;4(2):85-91.
[3] ECC Guidelines. Part 6: Advanced Cardiovascular Life Support Section 6: Pharmacology II: Agents to Optimize Cardiac Output and Blood Pressure
[4] Rivers E, et al. The effect of the total cumulative epinephrine dose administered during human CPR on hemodynamic, oxygen transport, and utilization variables in the postresuscitation period. Chest. 1994;106:1499–1507.)
[5] Behringer W, Kittler H, Sterz F, Domanovits H, Schoerkhuber W, Holzer M, et al. Cumulative Epinephrine Dose during Cardiopulmonary Resuscitation and Neurologic Outcome. Ann Intern Med. 1998;129:450-456.
[6] Ristagno G, Sun S, Tang W, Castillo C, Weil MH. Effects of epinephrine and vasopressin on cerebral microcirculatory flows during and after cardiopulmonary resuscitation. Crit Care Med. 2007;35:2145–2149
[7] Ristagno G, Tang W, Huang L, Fymat A, Chang YT, Sun S, et al. Epinephrine reduces cerebral perfusion during cardiopulmonary resuscitation. Crit Care Med. 2009;37:1408–1415.
[8] Holmberg, Mikael et al. Low chance of survival among patients requiring adrenaline (epinephrine) or intubation after out-of-hospital cardiac arrest in Sweden. Resuscitation , Volume 54 , Issue 1 , 37 – 45
[9]Sanghavi P, Jena AB, Newhouse JP, Zaslavsky AM. Outcomes After Out-of-Hospital Cardiac Arrest Treated by Basic vs Advanced Life Support. JAMA Intern Med. 2015;175(2):196-204.
[10] Olasveengen TM, Sunde K, Brunborg C, et al. Intravenous drug administration during out-of-hospital cardiac arrest: a randomized trial. JAMA. 2009;302(20):2222- 2229.
[11] Jacobs IG, Finn JC, Jelinek GA, Oxer HF, Thompson PL. Effect of adrenaline on survival in out-of-hospital cardiac arrest: A randomised double-blind placebo-controlled trial. Resuscitation. 2011;82(9):1138-1143.
[12] Reardon PM, Magee K. Epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest: A critical review. World Journal of Emergency Medicine. 2013;4(2):85-91.
[13] Friess, Stuart H. et al.Hemodynamic directed CPR improves cerebral perfusion pressure and brain tissue oxygenationResuscitation , Volume 85 , Issue 9 , 1298 – 1303
[14] Sutton, Robert M, Stuart H Friess, Maryam Y Naim, et al. Patient-centric blood pressure-targeted cardiopulmonary resuscitation improves survival from cardiac arrest. American journal of respiratory and critical care medicine, no. 11
[15] http://emcrit.org/podcasts/hemodynamic-directed-dosing-epinephrine/#ITEM-9761-4